專利名稱：調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文描述了化合物、包含所述化合物的藥物組合物和藥物以及使用所述化合物調(diào)節(jié)鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的方法。
背景技術(shù)：
鈣在細(xì)胞功能和存活中起重要作用。例如，鈣是信號(hào)向細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)和信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵要素。細(xì)胞對(duì)生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素和多種其他信號(hào)分子的響應(yīng)通過鈣依賴的過程來啟動(dòng)。幾乎所有的細(xì)胞類型都以某種方式依賴細(xì)胞質(zhì)Ca2+信號(hào)的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能或引發(fā)特定響應(yīng)。細(xì)胞溶質(zhì)Ca2+信號(hào)控制一系列細(xì)胞功能，所述細(xì)胞功能涵蓋從短期響應(yīng)(例如收縮和分泌)到細(xì)胞生長和增殖的長期調(diào)節(jié)。這些信號(hào)通常參與從細(xì)胞內(nèi)鈣池例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)釋放Ca2+和Ca2+穿過質(zhì)膜流入的某些組合。在一個(gè)實(shí)例中，細(xì)胞激活始于激動(dòng)劑與表面膜受體的結(jié)合，所述表面膜受體通過G-蛋白機(jī)制與磷脂酶C (PLC)偶聯(lián)。PLC激活導(dǎo)致肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)的產(chǎn)生，IP3進(jìn)而激活I(lǐng)P3受體，從而引起Ca2+從ER釋放。ER中Ca2+的下降然后發(fā)出信號(hào)，以激活質(zhì)膜的鈣池操縱的鈣(SOC)通道。鈣池操縱的鈣(SOC)流入是控制多種多樣的功能的細(xì)胞生理學(xué)過程，所述功能例如但不限于:細(xì)胞內(nèi)Ca2 +池的重填(Putney等人，Cell，75，199-201，1993);酶活性的激活(Fagan 等人，J.Biol.Chem.275:26530-26537，2000);基因轉(zhuǎn)錄(Lewis, Annu.Rev.1mmunol.19:497-521，2001);細(xì)胞增殖(Nunez 等人，J.Physiol.571.1，57-73，2006);和細(xì)胞因子的釋放(Winslow 等人,Curr.0pin.1mmunol.15:299-307, 2003)。在一些不可興奮細(xì)胞例如血液細(xì)胞、免疫細(xì)胞、造血細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞中，通過鈣釋放激活的鈣(CRAC)通道(一種類型的SOC通道)發(fā)生SOC流入。鈣流入機(jī)制曾被稱為鈣池操縱的鈣內(nèi)流(SOCE)。間質(zhì)相互作用分子(SHM)蛋白是SOC通道功能的基本組分，充當(dāng)傳感器，用于探測(cè)鈣從細(xì)胞內(nèi)鈣池的消耗并用于激活SOC通道。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述了式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、包含所述化合物的組合物及使用其調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的方法。在一個(gè)方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物通過抑制鈣池操縱的鈣通道活性調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣。在一個(gè)方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物通過阻止活化的鈣池操縱的鈣通道復(fù)合物的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣。在一個(gè)方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物抑制鈣池操縱通道的活化。在一個(gè)方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物抑制鈣釋放激活的鈣通道的活化。在一個(gè)方面，式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物調(diào)節(jié)SOC通道復(fù)合物的至少一種蛋白質(zhì)的活性，調(diào)節(jié)該蛋白質(zhì)的相互作用，或調(diào)節(jié)該蛋白質(zhì)的水平或分布，或與該蛋白質(zhì)結(jié)合，或與該蛋白質(zhì)相互作用。在一個(gè)方面，式(I)、(II)、
(III)或(IV)的化合物調(diào)節(jié)CRAC通道復(fù)合物的至少一種蛋白質(zhì)的活性，調(diào)節(jié)該蛋白質(zhì)的相互作用，或調(diào)節(jié)該蛋白質(zhì)的水平或分布，或與該蛋白質(zhì)結(jié)合，或與該蛋白質(zhì)相互作用。一方面，是具有以下結(jié)構(gòu)的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥:
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中芳基為苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中苯基經(jīng)至少一個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br和I的R3取代。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中苯基經(jīng)至少兩個(gè)取代基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為雜芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中雜芳基為吡啶基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中吡啶基經(jīng)至少一個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的R3取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R5為C1-C6烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R12為CF3。
12.—種具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥:
13.一種具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥:
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R5為C1-C6烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R12為CF3。
17.權(quán)利要求12的化合物，其中R2為芳基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中芳基為苯基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述苯基經(jīng)至少一個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、1、-CN、-N02、-OH、-CF3> -OCF3> -OR5, C1-C6 烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C1-C6 雜烷基、C1-C6 鹵代烷基、C2-C8雜環(huán)烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的O-芳基和任選地取代的雜芳基的R3取代。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R3為氟。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中苯基經(jīng)至少兩個(gè)取代基取代。
22.權(quán)利要求18的化合物，其中苯基經(jīng)至少三個(gè)取代基取代。
23.權(quán)利要求12的化合物，其中R2為雜芳基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中雜芳基為吡啶基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中吡啶基經(jīng)至少一個(gè)獨(dú)立地選自F和Cl的R3取代。
26.一種化合物，選自:
27.—種化合物，選自:
28.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或粘合劑和權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
29.一種治療哺乳動(dòng)物中將會(huì)從鈣池操縱的鈣通道活性的抑制中獲益的疾病、病癥或病狀的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥或者權(quán)利要求28的組合物。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述哺乳動(dòng)物的疾病、病癥或病狀選自涉及以下方面的疾病/病癥:炎癥、腎小球腎炎、葡萄膜炎、肝臟疾病或病癥、腎臟疾病或病癥、慢性阻塞性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、血管炎、皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性肌病、變應(yīng)性鼻炎、陰道炎、間質(zhì)性膀胱炎、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、濕疹、器官移植排斥、同種異體移植或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復(fù)發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、變應(yīng)性結(jié)膜炎、肝炎和特應(yīng)性皮炎、哮喘、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、舍格倫綜合征和自身免疫疾病或病癥。
31.一種調(diào)節(jié)鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的方法，包括使所述鈣池操縱的鈣(SOC)通道復(fù)合物或其部分與根據(jù)權(quán)利要求1-27所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或藥學(xué)上可接受的前藥或者權(quán)利要求28的組合物接觸。
32.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的前藥或藥學(xué)上可接受的溶劑合物在制備藥物中的用途，該藥物用于調(diào)節(jié)個(gè)體中的鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性或治療個(gè)體中將會(huì)從所述鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的調(diào)節(jié)中獲益的疾病或病狀。
33.權(quán)利要求32的用途，其中權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物抑制鈣池操縱的鈣內(nèi)流(SOCE)。
34.權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的用途，其中所述鈣池操縱的鈣通道活性是鈣釋放激活的鈣通道活性。
全文摘要
本發(fā)明描述了調(diào)節(jié)鈣池操縱的鈣(SOC)通道活性的化合物和包含此類化合物的藥物組合物。本發(fā)明還描述了單獨(dú)使用以及與其他化合物聯(lián)合使用此類SOC通道調(diào)節(jié)劑以治療將會(huì)從SOC通道活性的抑制中獲益的疾病或病狀的方法。
文檔編號(hào)A61K31/423GK103180316SQ201180050485
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者J·P·惠滕, Y·裴, J·曹, Z·王, E·羅杰斯, B·戴克, J·格里 申請(qǐng)人:鈣醫(yī)學(xué)公司