專利名稱：異黃酮或類黃酮脂肪醚類衍生物、其制備方法和醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域、具體涉及異黃酮或類黃酮脂肪醚類衍生物。本發(fā)明還公開(kāi)了它們的制備方法和藥理活性、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途特別是作為預(yù)防或治療高脂血癥、肥胖癥、II型糖尿病藥物的用途。
背景技術(shù)：
高脂血癥是一種由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常值的全身性疾病，其表現(xiàn)為血中總膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過(guò)高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過(guò)低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常。脂質(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常也稱為高脂蛋白血癥。高脂血癥對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的，它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。此外，高血脂癥也是 促進(jìn)高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高血脂癥還可導(dǎo)致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發(fā)性和家族性高血脂癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結(jié)節(jié)狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。肥胖癥是一種最常見(jiàn)的慢性內(nèi)分泌代謝疾病，在當(dāng)今世界人群中發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為全球性的公共健康難題。肥胖癥能引發(fā)許多健康問(wèn)題，不僅會(huì)增大高脂血癥、高血壓、冠心病、II型糖尿病的發(fā)病率和死亡率,還易引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、骨關(guān)節(jié)炎癥以及精神方面的疾病。各種實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示適度的體重減輕(5-10% )可明顯降低糖尿病、腫瘤和心血管系統(tǒng)的危險(xiǎn)系數(shù)。肥胖的病因十分復(fù)雜，涉及到遺傳、環(huán)境、心理、行為等多種因素的相互作用，肥胖癥通常采用綜合措施治療，包括飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法、行為療法、外科療法和藥物療法。藥物療法是前幾種療法效果不佳或復(fù)發(fā)率高時(shí)的有用選擇。減肥藥的種類很多，多數(shù)還處于臨床或臨床前研究階段，真正實(shí)用的減肥藥很少。刺芒柄花素，亦稱作鷹嘴豆芽素B (Biochanin B)，是一種異黃酮類植物雌激素(Phytoestrogen),廣泛分布于紅車軸草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以紅車軸草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗腫瘤、降血脂、抗心律不齊、改善雌激素水平等多種生理活性。刺芒柄花素可以與哺乳動(dòng)物及人類的雌激素受體(ER)相結(jié)合并將其激活，在體內(nèi)具有雙向調(diào)節(jié)作用，即當(dāng)體內(nèi)雌激素水平較高時(shí)發(fā)揮抗雌激素活性，而體內(nèi)雌激素水平較低時(shí)具有擬雌激素作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺芒柄花素油酸酯(OF)可顯著降低飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠體重和脂肪含量。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，OF可降低血漿中總膽固醇(TC)和游離脂肪酸(FFA)的含量，對(duì)甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)也有一定的降低作用，并且其可明顯升高血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，說(shuō)明其具有有益的調(diào)血脂活性。另外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OF也可降低肥胖KM小鼠血漿中葡萄糖和胰島素的含量，提高胰島素敏感指數(shù)(ISI)，說(shuō)明其可改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗(W02011/106924)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了通式I的一類異黃酮或通式II的一類類黃酮脂肪醚類衍生物，經(jīng)初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，本發(fā)明化合物對(duì)肥胖KM小鼠有降血脂、減輕體重的作用，同時(shí)也具有一定的清除自由基、抗氧化損傷、降低胰島素抵抗性、調(diào)節(jié)血糖平衡的作用，在體外實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物可以明顯抑制前脂肪細(xì)胞的分化和增殖。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.下列通式I或通式II的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R1O優(yōu)選代表油酸、亞油酸、i^一烯酸、亞麻酸、共軛亞油酸、硬脂酸、棕櫚油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、葵酸、辛酸、蜂王酸或芳基取代脂肪酸還原后脫去質(zhì)子形成的脂肪烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，R1O優(yōu)選更代表油醚基、亞油醚基、棕櫚油醚基、硬脂肪醚基或芳基取代脂肪醚基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，其中R2、R3優(yōu)選代表H、OH、OCH3> OCH2CH3' SCH3> NHCH3> N(CH3) 2、NO2,鹵素、CF3 或 C (0) CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，R2、R3更優(yōu)選代表0CH3、OCH2CH3'Br、NO2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，用于制備預(yù)防或治療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類通式為(I)的異黃酮或通式為(II)的類黃酮的脂肪醚類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預(yù)防或治療高脂血癥、肥胖癥或II型糖尿病的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102964322SQ20121053259
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月12日
發(fā)明者向華, 何怡, 趙維, 肖紅 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)